комплемент

КОМПЛЕМЕНТ (система комплемента) (от лат. complementum — дополнение)

группа глобулярных белков сыворотки крови животных и человека, представляющих собой часть иммунной системы организма. При попадании в организм инфицирующих его бактерий или вирусов, некоторых токсинов или возникновении собственных трансформированных клеток происходит активация К., в результате чего клетки-мишени лизируются (разрушаются), а токсины и вирусы нейтрализуются. Поэтому систему К. рассматривают наряду с макрофагами как передовой рубеж иммунной защиты организма. В ходе активации К. происходит каскад последоват. реакций специфич. ограниченного ферментативного протеолиза, при которых неактивные компоненты К. переходят в активное состояние в результате отщепления пептидных фрагментов. Последние обладают разл. физиол. активностью и м. б. анафилатоксинами (вызывают сокращения гладкой мускулатуры, увеличивают проницаемость сосудов и др.), факторами хемотаксиса (обеспечивают направленное перемещение клеток) и лейкоцитоза, медиаторами реакций иммунного ответа, участвовать в активации макрофагов и лимфоцитов, в регуляции продуцирования антител, а также выполнять некоторые др. функции. Фрагменты активир. компонентов К. (продукты их ферментативного расщепления) управляют также биосинтезом и освобождением интерлейкинов, простагландинов и лейкотриенов. К. обусловливает нарушения иммунных реакций (полиморфизм отдельных компонентов и факторов К. связан с предрасположенностью организма к аутоиммунным заболеваниям) и освобождение гистамина при аллергич. реакциях немедленного типа. Активация К. включает этапы инициации (узнавания), амплификации (усиления ответа) и мембранной атаки. В активации К. по т. наз. классич. пути (см. рис.) участвуют 9 компонентов (С1-С9).

_{Схема активации комплемента. Сплошные стрелки показывают пути превращений компонентов комплемента, пунктирные стрелки проведены от фермента к его субстрату.}

Она происходит на комплексах антиген-антитело, образованных иммуноглобулинами (Ig) классов G и М и содержащих в случае IgG по крайней мере две близко расположенные молекулы иммуноглобулина, с которыми связывается субкомпонент Clq (мол. м. 459,3 тыс.), состоящий из 6 субъединиц, каждая из которых содержит глобулярную часть (она связывается с C_H2 — доменом IgG) и коллагеноподобную структуру. С этого начинается стадия узнавания. Шесть трехцепочечных колла-геновых фибрилл объединены в центр, домене Clq в общий жгут. С фибриллами при участии ионов Ca²⁺ связаны др. субкомпоненты Cl-Clr и Cls (на рис. обозначены r и s) в виде тетрамера (Clr)₂(Cls)₂. Эти субкомпоненты представляют собой проферменты протеиназ серинового типа, активирующиеся в результате расщепления пептидной связи и имеющие мол. м. ок. 83 тыс. Далее происходит активация Clr, по-видимому, в результате конформац. изменений Clq при сорбции его на комплексе антиген — антитело. Активированный (черточкой сверху обозначены формы, обладающие ферментативной активностью) в свою очередь активирует Cls. Последний инициирует разветвленный каскад реакций. Процесс контролируется ингибитором ClInh, действующим на протеиназы и; белковые ингибиторы протеиназ трипсина и химотрипсина, содержащиеся в крови, не действуют на эти и др. протеиназы К.

Компоненты С4 и (мол. м. соотв. 201 тыс. и 108 тыс.) под действием Cls отщепляют анафилатоксины С4а и С2b (мол. м. соотв. 8 тыс. и 34 тыс.) с образованием активир. компонентов С4b и (мол. м. соотв. 193 тыс. и 74 тыс.). Компоненты С4b и образуют комплекс (т. наз. СЗ-конвертаза), в котором С2а содержит активный центр, а С4b связывается с мембраной клетки-мишени путем взаимодействия β-карбоксильной группы аспарагиновой кислоты (до этого связанной с SH-группой остатка цистеина) с гидроксильной группой соед., образующих клеточную поверхность. Такая мембраносвязанная СЗ-конвертаза активирует СЗ (мол. м. 186 тыс.) с образованием анафилатоксина СЗа (мол. м. 9 тыс.) и активир. молекулы СЗb (мол. м. 177 тыс.), связывающейся ковалентно с клеточной мембраной по тому же механизму, что и С4b. Тиолсложноэфирная связь в этих молекулах конкурентно гидролизуется водой, поэтому активир. молекулы в растворе существуют столь непродолжит. время, что активность сохраняют лишь молекулы, связавшиеся с мембраной клетки, с которой связана СЗ-конвертаза.

Связывание СЗb приводит к образованию С5-конвертазы — , в которой СЗb служит для сорбции субстрата С5 (мол. м. 180 тыс.) и его конформац. перестройки, делающей молекулы С5 доступными для гидролиза, в результате которого образуются два фрагмента — анафилатоксин С5а (мол. м. 11 тыс.), обладающей хемотаксич. активностью для гранулоцитов (вид лейкоцитов), и С5b (мол. м. 170 тыс.). Последний способен образовывать комплекс с С6, а затем с С7 и С8. Образующийся комплекс присоединяет неск. молекул С9 и формирует трансмембранный канал в клетке (диаметр ок. 10 нм), через который свободно проходят ионы и низкомол. вещества. В результате этого внутри клетки растет осмотич. давление, к-рос и приводит к разрыву клеточной оболочки и лизису. Один из регуляторных факторов этого процесса — белок S, связывающийся с комплексом С5bС6С7С8С9, что мешает фиксированию его на мембране и формированию мембраноатакующего комплекса.

В регуляции активации К. по классич. пути участвует также С4-связывающий белок (мол. м. 600 тыс.), который способствует ферментативному разрушению С4b под действием фактора I (мол. м. 88 тыс.). Дальнейшие превращ. С4b и СЗb приводят к ряду функционально активных пептидов. Одни из них связываются со специфич. рецепторами на клетках иммунной системы, другие проявляют иные физиол. свойства (напр., СЗе стимулирует лейкоцитоз).

Активация К. по альтернативному пути инициируется поверхностью клетки с регулярной (напр., полисахаридной) структурой. Такая поверхность способна акцептировать образующийся активир. фрагмент СЗb. На мембраносвязанном СЗb сорбируется (в присут. ионов Mg²⁺ ) фактор В (мол. м. 92 тыс.), активирующийся ферментом — фактором (мол. м. 25 тыс.). После отщепления от фактора В фрагмента Ba (мол. м. 32 тыс.) образуется фермент (мол. м. 60 тыс.), который с СЗb образует комплекс — СЗ-конвертазу альтернативного пути. СЗ-конвертаза аналогично классич. пути активации превращ. в комплекс (СЗbВbСЗb) — С5-конвертазу альтернативного пути. В дальнейшем активация осуществляется так же, как в классич. схеме.

Регуляция активации К. по альтернативному пути осуществляется следующим образом. Образованию СЗbВb препятствует фактор Н (мол. м. 150 тыс.), который совместно с фактором I способствует ферментативному расщеплению СЗb. В то же время стабилизирует связывающийся с СЗb белок пропердин (мол. м. 150 тыс.).

Обнаружено также, что способен активировать компоненты С4 и С2 (с образованием классич. СЗ-конвертазы) и проферментную форму фактора D.

Увеличение или уменьшение содержания К. в организме наблюдается при мн. заболеваниях, напр. при воспалит. процессах, аутоиммунных и онкологич. заболеваниях. Препараты К. (сыворотка крови морской свинки) используют в диагностике при проведении реакции связывания К. — определении количества антител в крови (напр., в реакции Вассермана).

^{Лит.: Кульберг А. Я., Молекулярная иммунология, М., 1985, с. 166 90: Козлов Л. В. [и др.], "Биоорганическая химия", 1982, т. 8. № 5, с. 652 59; там же, 1983. т. 9, № 8, с. 1047–55; Reid К. В. М., "Biochem. Soc. Trans.". 1983. v. 11, pt 1, p. 1–12; Muller-Eberhard H.J., Schreiber R. D., "Adv. Immunol.". 1980, v. 29, p. 1–53.}

_{Л. В. Козлов}